Публикувано на: 06.02.2013г.
Съвпадение на DQ-alpha при ин витро оплождане: противоречия, как въздейства върху резултата и как може да се повлияе
Източник http://haveababy.com/fertility-information/ivf-authority/dq-alpha-matching-in-ivf-controversy/
Автор: GEOFFREY SHER, MD
Пациентите, подложени на ин витро оплождане, особено тези с повтарящи се необясними неуспехи, не желаят да приемат сляпото отричане на имунологичните фактори за неуспех на ин витро процедурите, докато няма алтернативно обяснение за тях. Голямата инициативност, настоятелност и упоритост на тези пациенти доведе до повдигане на булото, покриващо въпроса за имунологичната имплантационна дисфункция. Това доведе до изключително голям научен интерес и внимание към ролята на имунотерапията при ин витро терапията.
Има 2 форми на имунологична имплантационна дисфункция.
1-та и далеч по-разпространена е автоимунната имплантационна дисфункция. Тя представлява разнообразие от нарушения, обикновено лесно и успешно лекувани с хепариноиди /фраксипарин, клексан/, интралипид и кортикостероиди. Втората група имунологични проблеми, често игнорирана или подценявана е алоимунната имплантационна дисфункция.
Автоимунната имплантационна дисфункция е далеч по-често срещана.
Смята се, че тя участва в над 90% от случаите на имунологична имплантационна дисфункция и е в резултат на реакция на имунната система на индивида към неговите собствени клетъчни компоненти.
Алоимунната имплантационна дисфункция от друга страна е реакция на матката спрямо ембриона, който споделя някои генетични подобия (DQ-alpha и други HLA гени) с матката на реципиента. Това предизвиква реакция от страна на имунните клетки NK, наречени „убийци”, които обитават маточната лигавица, и те започват да произвеждат токсини, наречени TH-1 цитокини(THFa и Interferon gamma). Така, активираните NKклетки ( NKa+) атакуват повърхността на ембриона (трофобласта), като го разрушават и не допускат имплантацията.
Алоимунната имплантационна дисфункция, макар и по-рядко срещана от автоимунната, e значително по-сложна и много по-трудна за разбиране и за успешно лечение. Тя включва реакцията на нормална матка срещу попадането в нея на един или повече ембриони, които поради ДНК на сперматозоидите притежават известно имуногенетично сходство с реципиента.
По някаква причина има тенденция да се счита, че двойките с алоимунната имплантационна дисфункция не са състояние да постигнат жизнеспособна бременност до термин.
Това не е вярно.
Позволете да ви обясня:
Всеки индивид има 2 броя DQ гени, унаследени съответно по майчина и по бащина линия. Фактът, че има много индивиди, които са носители на идентични DQ, означава, че техните родители трябва да са имали сходни DQ, но въпреки това, те са се родили здрави и нормални.
Причината за това е, че не подобието на DQ е определящо за успешно износената бременност. Важното е дали при пристигане в матката ембрионите със сходно DQ биват „посрещани” от активираните ендометриални NKклетки ( NKa+).
Тези активирани NKклетки ( NKa+) отделят голямо количество от ТН-1 цитокини, които атакуват и унищожават трофобласта (клетките от външния слой). Oт степента на разрушение на трофобласта зависи дали ембрионът ще бъде разрушен веднага (липса на имплантация) или след няколко седмици (спонтанен аборт).
Важно е да се знае, че активирането на NKклетки ( NKa+) се случва само след повторна среща с ембриони, носители на DQ сходство.Това обяснява защо ембрионите, носители на DQ сходство, достигащи матката преди активирането на NKклетки ( NKa+) могат и често наистина успяват да се развият до успешна бременност. Но при повторна поява на ембриони, носители на DQ сходство, маточните NKклетки решително и неизбежно ще се активизират. Така, активността на NK клетките, първоначално ще е сравнително ниска и съответно производството на TH-цитокини ще нараства и намалява (между моментите на попадане в матката на ембрион с DQсходство), като позволява ранна имплантация да се получи и дори да продължи за известно време, като завърши със спонтанен аборт в 1-ия триместър.
В края на краищата, след известен период на повтарящи се срещи с ембриони, носители на DQ сходство, активирането на NK клетки ще стане характерно свойство на матката. Щом веднъж се е случило, активирането на NK клетки (то може да се измери чрез изследване на клетките К-256), то ще се влошава в моментите, когато ембрионите достигат матката, което ще осуетява имплантацията и жената ще бъде смятана за стерилна, макар че това, което се случва всъщност е поредица от много ранни спонтанни аборти.
Важно е да се разбере, че сходството на DQ е свързано с генетичното сходство между партньорите повече отколкото със сходството между сперматозоида и яйцеклетката. В незрелите сперматозоиди се съдържат 23 двойки хромозоми, от общо 46. В процеса на узряване на сперматозоидите (последващо мейозата), незрелите сперматозоиди се делят и образуват два зрели, всеки от които съдържа 23 хромозоми (включващи само 1 DQ ген). При оплождане на яйцеклетката, този единичен DQ ген влиза в състава на ембрионалния генотип. Ако този DQ ген е сходен с майчините 2 DQ, това е предпоставка за активиране на NK клетките. Следователно, ако само единият от DQ гените на партньора е сходен с единия от DQ на партньорката, вероятността да се получи ембрион, съдържащ DQ, сходен с реципиента (матката) е 50 %. Но, ако двата DQ на партньора са сходни с един от DQ на жената, 100 % е вече вероятността полученият ембрион да е сходен и предразположението към увеличаване на NK клетъчната активност нараства значително.
Какво означава всичко това за резултата от процедура по ин витро оплождане?
1.) Ако имаме случая, при който има 50% вероятност за DQ сходство на ембриона и успешно е блокирана активността на NK клетките, чрез прилагане на Интралипид или имуновенин, в комбинация с кортикостероиди (Преднизон/Дехидрокортизон табл или Дексаметазон/Преднизолон Ф табл), резултатът от трансфер на ембрион с DQ сходство би бил теоретично същият като при трансфер на двойка без DQ сходство на партньорите.
2.) Когато вероятността за сходство е 100%, вероятността терапията с на Интралипид или имуновенин, в комбинация с кортикостероиди((преднизон/Дехидрокортизон табл, или Дексаметазон/Преднизолон Ф табл), да доведе до успешна бременност намалява.
Товао означава, че не всички DQ сходства са еднозначни. Резултатът от процедурата по ин витро оплождане (с включени Интралипид, Имуновенин и кортикостероиди) е много зависим от следните фактори:
А) наличието и силата на NK клетъчната активност;
B) Дали сходството между DQ гените на мъжа и жената е абсолютно (т.е. и двете двойки DQ гени са сходни), като при този случай 100% от ембрионите ще бъдат DQ генетично сходни с матката-реципиент и прогнозата за имплантация и бременност ще е много неблагоприятна;
С) Дали двете DQ гени на мъжа са идентични, като в този случай DQ сходството ще бъде отново 100% и шансът за положителен резултат от процедурата по ин витро оплождане ще бъде минимален.
Понастоящем, не е възможно сигурно да се идентифицира бащиния DQ принос към формиране на ембриона. Също така, срещата на DQ сходните ембрион и матка, винаги ще активира ендометриалните NK клетки. По тази причина, в случаите на 50% риск от DQ сходство, аз обикновено препоръчвам еднократното връщане на един-единствен ембрион. Причината за това ми становище е, че при трансфер на повече от 1 ембрион, като един е с DQ сходство, биха се активирали NK клетки и биха попречили на имплантацията на несходните ембриони, а така ще се намали вероятността за успешна имплантация. В случаите със 100% DQ сходство, това не е от значение, защото всички ембриони биха причинили активиране на NK клетките.
В интерес на истината, когато има 100% риск от DQ сходство между партньорите, във връзка с повишената NK клетъчна активност, измерена чрез изследване на K-562 таргетни клетки, вероятността от успешна бременност е съвсем малка. В такъв случай, по мое мнение трябва да се обмисли варианта за донорска матка или да се използва донорска сперма (като се изключи вероятността за DQсходство с реципиента-матка).
Напоследък, въвеждането на сравнителна геномна хибридизация (CGH), за да се идентифицира и избере подходящ ембрион за трансфер, би могло да подобри значително ефективността на терапията в случаите на алоимунна и автоимунна имплантационна дисфункция.
Последно, много е написано относно използването на ендометриална биопсия, за оценка на NK-клетъчната активност и излъчването на цитокини. Tова е интересно като теория, но няма клинични данни, които да оценят стойността й, върху борбата с имунологичната имплантационна дисфункция. Засега, изследването на K-562 таргетни клетки си остава златния стандарт в измерването на NK клетъчна активност.
Има 2 форми на имунологична имплантационна дисфункция.
1-та и далеч по-разпространена е автоимунната имплантационна дисфункция. Тя представлява разнообразие от нарушения, обикновено лесно и успешно лекувани с хепариноиди /фраксипарин, клексан/, интралипид и кортикостероиди. Втората група имунологични проблеми, често игнорирана или подценявана е алоимунната имплантационна дисфункция.
Автоимунната имплантационна дисфункция е далеч по-често срещана.
Смята се, че тя участва в над 90% от случаите на имунологична имплантационна дисфункция и е в резултат на реакция на имунната система на индивида към неговите собствени клетъчни компоненти.
Алоимунната имплантационна дисфункция от друга страна е реакция на матката спрямо ембриона, който споделя някои генетични подобия (DQ-alpha и други HLA гени) с матката на реципиента. Това предизвиква реакция от страна на имунните клетки NK, наречени „убийци”, които обитават маточната лигавица, и те започват да произвеждат токсини, наречени TH-1 цитокини(THFa и Interferon gamma). Така, активираните NKклетки ( NKa+) атакуват повърхността на ембриона (трофобласта), като го разрушават и не допускат имплантацията.
Алоимунната имплантационна дисфункция, макар и по-рядко срещана от автоимунната, e значително по-сложна и много по-трудна за разбиране и за успешно лечение. Тя включва реакцията на нормална матка срещу попадането в нея на един или повече ембриони, които поради ДНК на сперматозоидите притежават известно имуногенетично сходство с реципиента.
По някаква причина има тенденция да се счита, че двойките с алоимунната имплантационна дисфункция не са състояние да постигнат жизнеспособна бременност до термин.
Това не е вярно.
Позволете да ви обясня:
Всеки индивид има 2 броя DQ гени, унаследени съответно по майчина и по бащина линия. Фактът, че има много индивиди, които са носители на идентични DQ, означава, че техните родители трябва да са имали сходни DQ, но въпреки това, те са се родили здрави и нормални.
Причината за това е, че не подобието на DQ е определящо за успешно износената бременност. Важното е дали при пристигане в матката ембрионите със сходно DQ биват „посрещани” от активираните ендометриални NKклетки ( NKa+).
Тези активирани NKклетки ( NKa+) отделят голямо количество от ТН-1 цитокини, които атакуват и унищожават трофобласта (клетките от външния слой). Oт степента на разрушение на трофобласта зависи дали ембрионът ще бъде разрушен веднага (липса на имплантация) или след няколко седмици (спонтанен аборт).
Важно е да се знае, че активирането на NKклетки ( NKa+) се случва само след повторна среща с ембриони, носители на DQ сходство.Това обяснява защо ембрионите, носители на DQ сходство, достигащи матката преди активирането на NKклетки ( NKa+) могат и често наистина успяват да се развият до успешна бременност. Но при повторна поява на ембриони, носители на DQ сходство, маточните NKклетки решително и неизбежно ще се активизират. Така, активността на NK клетките, първоначално ще е сравнително ниска и съответно производството на TH-цитокини ще нараства и намалява (между моментите на попадане в матката на ембрион с DQсходство), като позволява ранна имплантация да се получи и дори да продължи за известно време, като завърши със спонтанен аборт в 1-ия триместър.
В края на краищата, след известен период на повтарящи се срещи с ембриони, носители на DQ сходство, активирането на NK клетки ще стане характерно свойство на матката. Щом веднъж се е случило, активирането на NK клетки (то може да се измери чрез изследване на клетките К-256), то ще се влошава в моментите, когато ембрионите достигат матката, което ще осуетява имплантацията и жената ще бъде смятана за стерилна, макар че това, което се случва всъщност е поредица от много ранни спонтанни аборти.
Важно е да се разбере, че сходството на DQ е свързано с генетичното сходство между партньорите повече отколкото със сходството между сперматозоида и яйцеклетката. В незрелите сперматозоиди се съдържат 23 двойки хромозоми, от общо 46. В процеса на узряване на сперматозоидите (последващо мейозата), незрелите сперматозоиди се делят и образуват два зрели, всеки от които съдържа 23 хромозоми (включващи само 1 DQ ген). При оплождане на яйцеклетката, този единичен DQ ген влиза в състава на ембрионалния генотип. Ако този DQ ген е сходен с майчините 2 DQ, това е предпоставка за активиране на NK клетките. Следователно, ако само единият от DQ гените на партньора е сходен с единия от DQ на партньорката, вероятността да се получи ембрион, съдържащ DQ, сходен с реципиента (матката) е 50 %. Но, ако двата DQ на партньора са сходни с един от DQ на жената, 100 % е вече вероятността полученият ембрион да е сходен и предразположението към увеличаване на NK клетъчната активност нараства значително.
Какво означава всичко това за резултата от процедура по ин витро оплождане?
1.) Ако имаме случая, при който има 50% вероятност за DQ сходство на ембриона и успешно е блокирана активността на NK клетките, чрез прилагане на Интралипид или имуновенин, в комбинация с кортикостероиди (Преднизон/Дехидрокортизон табл или Дексаметазон/Преднизолон Ф табл), резултатът от трансфер на ембрион с DQ сходство би бил теоретично същият като при трансфер на двойка без DQ сходство на партньорите.
2.) Когато вероятността за сходство е 100%, вероятността терапията с на Интралипид или имуновенин, в комбинация с кортикостероиди((преднизон/Дехидрокортизон табл, или Дексаметазон/Преднизолон Ф табл), да доведе до успешна бременност намалява.
Товао означава, че не всички DQ сходства са еднозначни. Резултатът от процедурата по ин витро оплождане (с включени Интралипид, Имуновенин и кортикостероиди) е много зависим от следните фактори:
А) наличието и силата на NK клетъчната активност;
B) Дали сходството между DQ гените на мъжа и жената е абсолютно (т.е. и двете двойки DQ гени са сходни), като при този случай 100% от ембрионите ще бъдат DQ генетично сходни с матката-реципиент и прогнозата за имплантация и бременност ще е много неблагоприятна;
С) Дали двете DQ гени на мъжа са идентични, като в този случай DQ сходството ще бъде отново 100% и шансът за положителен резултат от процедурата по ин витро оплождане ще бъде минимален.
Понастоящем, не е възможно сигурно да се идентифицира бащиния DQ принос към формиране на ембриона. Също така, срещата на DQ сходните ембрион и матка, винаги ще активира ендометриалните NK клетки. По тази причина, в случаите на 50% риск от DQ сходство, аз обикновено препоръчвам еднократното връщане на един-единствен ембрион. Причината за това ми становище е, че при трансфер на повече от 1 ембрион, като един е с DQ сходство, биха се активирали NK клетки и биха попречили на имплантацията на несходните ембриони, а така ще се намали вероятността за успешна имплантация. В случаите със 100% DQ сходство, това не е от значение, защото всички ембриони биха причинили активиране на NK клетките.
В интерес на истината, когато има 100% риск от DQ сходство между партньорите, във връзка с повишената NK клетъчна активност, измерена чрез изследване на K-562 таргетни клетки, вероятността от успешна бременност е съвсем малка. В такъв случай, по мое мнение трябва да се обмисли варианта за донорска матка или да се използва донорска сперма (като се изключи вероятността за DQсходство с реципиента-матка).
Напоследък, въвеждането на сравнителна геномна хибридизация (CGH), за да се идентифицира и избере подходящ ембрион за трансфер, би могло да подобри значително ефективността на терапията в случаите на алоимунна и автоимунна имплантационна дисфункция.
Последно, много е написано относно използването на ендометриална биопсия, за оценка на NK-клетъчната активност и излъчването на цитокини. Tова е интересно като теория, но няма клинични данни, които да оценят стойността й, върху борбата с имунологичната имплантационна дисфункция. Засега, изследването на K-562 таргетни клетки си остава златния стандарт в измерването на NK клетъчна активност.