Жени с висок риск от повтаряема загуба на бременността поради тромбоза на плацентарните капиляри
Тромбофилията е състояние, което се съчетава с повишен риск от загуба на плода поради тромбоза на плацентарните капиляри.
В нормалната акушерска популация, честотата на антифосфолипидни антитела е 2%, а честотата на рекурентната загуба на плода при жени с антифосфолипидни антитела без специфична терапия е 90%.
За да се намали честотата на неуспешните бременности, дължащи се на тромбоза на плацентарните капиляри е необходимо идентифициране на механизмите, причиняващи ранна загуба на плода при жени с вродена или придобита тромбофилия.
Терапевтичната стратегия при жени с тромбофилия е насочена към превенция и лечение на прокоагулационните нарушения и свързаните с тях усложнения, с цел подобряване на перинаталния изход.
Приложението на ниско – молекулярни хепарини през бременността е нова, съвременна терапевтична стратегия, която има клинични и практически предимства пред терапията с не фракциониран хепарин, по отношение на профила на ефикастност и безопастност при майката и при плода.
Профилактичното приложение на ниско - молекулярен хепарин в периода преди бременността при жените с тромобфилия и повишен риск от тромбоза на плацентарните капиляри, може да подобри перинаталната прогноза.
Въведение:
Постиженията на имунологията и имуногенетиката позволиха да бъдат разкрити много от механизмите отключващи и поддържащи промените в съсирваемостта на кръвта през периода на бременност. Интересите на изследователите през последните 20 години, се насочиха към жените, които имат повишен риск от загуба на бременността поради тромбоза на плацентарните капиляри. Доказа се, че вродената или придобита тромбофилия е каузален фактор за възникване на артериални или венозни тромбози по време на бременност. Загуба на плода може да настъпи през всеки месец на бременността, поради прекъсване на циркулацията на кръвта между майката и плода, по механизми, които са все още не добре проучени. Повтаряеми аборти, хипертония на бременността, прееклампсия, увреждания в съдовете на плацентата, плацентарна абрупция и изоставане във вътрематочното развитие на плода са най – честите състояния, които се съчетават с тромбоза на плацентарните капиляри. Без лечение, жените с тромбоза на плацентарните съдове имат много малък шанс да доносят бременността до успешен край.
Идентифицирането на механизмите причиняващи загуба на плода поради тромбоза на плацентарните капиляри, позволява изграждане на специфична антитромботична терапевтична стратегия, с цел увеличаване на шанса за износване на нормална бременност.
Причини:
Повторяемата загуба на плода е заболяване, причиняващо три или повече загуби на бременността.Тя се среща при 1% – 2 % от всички жени в репродуктивна възраст. Предразполагащи фактори за възникване на повтарящи се загуби на плода са генетични причини, аномалии в кухината на матката, инфекции, хормонална дисфункция при автоимунни ендокринни заболявания и автоимунни нарушения на съединителната тъкан.
Проучванията през последните години доказаха съществуването на взаимовръзка между автоимунните заболявания и тромбофилията. Тромбофилията се дефинира като тенденция към повишена съсирваемост във венозните или артериални съдове. Тя може да бъде вродени или придобита.
Вродената тромбофилия се причинява от генетични фактори и е фамилна. Дължи се най често на дефицит на естествените противосъсирващи фактори - антитромбин ІІІ, протеин С или S, или на генетични дефекти, отключващи свръх продукция на факторите на кръвосъсирване. Особено интересни за клиничната практика са откритите наскоро мутации в гените, кодиращи някои от факторите участващи в процеса на кръвосъсирване: Фактор V Leiden (1994), фактор ІІ - протромбинов ген G20210 А (1996) и мутация в гена на ензима метилен тетра хидрофолат редуктаза МТНFR, регулиращ синтезата на хомоцистеина. Всички те причиняват дефекти в кръвосъсирването с тенденция към повишена съсирваемост и склонност към тромбообразуване.
Понякога тромбофилията е проява на съчетание на вродени отклонения на няколко фактора, от които най – чести са комбинациите между фактор V Leiden и фактор ІІ, или на фактор V Leiden и дефицит на естествените противосъсирващи фактори, от които най - голямо значение има дефицитът на антитромбин. Жените с комбинирани дефекти имат повишен риск от тромбообразуване, който нараства многократно през бременността. Не всички бременни жени с тромбофилия обаче, развиват тромбози през бременността. Това зависи както от типа на тромбофилията, така и от наличието на други допълнителни и неидентифицирани, генетични или други рискови фактори на околната среда.
Съществуват проучвания, които доказват взаимовръзката между вродената тромбофилия и абортите в по - ранен срок на бременността. В проучване на Greer и сътрудници през 1999г. при жени с вродена тромбофилия се доказва, че абортите през първите три месеца от бременността са резултат на смутена имплантация на ембриона, докато абортите през последващите месеци са резултат от тромбозни епизоди в плацентата. Придобитата тромбофилия се дължи на формирани антитела, насочени към повърхностно – клетъчните или вътреклетъчните структури на клетките на различни органи и тъкани. Те са причина за възникване на имунологичен конфликт в структурата на различни тъкани, включително и в тъканите на развиващия се ембрион. От всички известни до момента антитела, с най–голямо клинично значение са антифосфолипидните антитела и някои органно -специфични антитела. Антителата, които се формират при автоимунни ендокринни заболявания също могат да причинят имунологичен конфликт в ембрионалните структури. От всички тези антитела с най–голямо значение за клиничната практика са антителата ТАТ и МАТ, които са насочени към клетъчните структури на щитовидната жлеза. ТАТ (абревиатура от Анти Тиреоидни Антитела), са насочени към повърхностно клетъчните - мембранни структури и МАТ (абревиатура от Анти Микрозомални Антитела) са насочени към микрозомните субстанции на клетките на щитовидната жлеза. ТАТ и МАТ, се срещат най–често при заболявания на щитовидната жлеза: тиреоидит на Хашимото, Базедова болест и в по – редки случаи в съчетание с други автоимунни заболявания, от които най- често при: захарен диабет, болест на Адисон и др.. Известно е, че автоимунните заболявания на щитовидната жлеза са най–често срещаните болести при жените в репродуктивна възраст и се проявяват между 20 и 40 годишна възраст от живота им. Също така, ТАТ и МАТ могат да формират по вторичен или кръстосан механизъм антифосфолипидни антитела, с което рискът от възникване на имунен конфликт по време на бременност нараства.
Най–честата клинична проява на придобитата тромбофилия е антифосфолипидният синдром - автоимунно нарушение, протичащо с формиране на автоантитела насочени към фосфолипидните съставки на клетъчната стена в т. ч. и в клетките на хорионните въси и плацентата.
Антифосфолипидният синдром включва класическата триада: склонност към тромбози, повторяема загуба на плода и автоимунна тромбоцитопения (намален брой на тромбоцитите – клетките, участващи в процеса на кръвосъсирване). Той може да бъде проява на самостоятелно имунологично нарушение или на вторично нарушение, в съчетание с други автоимунни заболявания – тироидит на Хашимото, болест на Базедов, захарен диабет, лупус еритематодес и др.
Придобитата тромбофилия е причина за загуба на плода в над 10% от случаите. Наличието на антифосфолипидни антитела (APLA) се съчетава с повишен риск от загуба на плода поради инфаркти в плацентата и тромбози в микросъдовете на хориона.(фиг. 1 и фиг. 2) Честотата на загубата на плода при наличие на APLA е между 5% и 50% в зависимост от характеристиката на наблюдаваната група жени. В нормалната акушерска популация честотата на повторяемата загуба на плода е 2%. Без лечение честота на ембрионални или фетални загуби е 90 %.
Антифосфолипидните антитела са голяма група от имуноглобулини от типа G и M, които директно са насочени към отрицателно заредените повърхностно – клетъчни фосфолипидни структури. От тях най–добре проучени са лупусния антикоагулант и кардиолипина, открити най–напред при заболяването лупус еритематодес, от където произлиза и името им. При жените с повтаряща се загуба на бременността съществува изразено съчетание между тези две антитела, с което рискът от възникване на тромбози по време на бременност нараства.
Точните механизми за загубата на плода при жени с антифосфолипиден синдром са неизвестни. Антифосфолипидните антитела могат да причинят загуба на плода, поради промени в съсирваемостта на кръвта с последващо формиране на микротромби в плацентарните капиляри или чрез директни имунологични нарушения в тъканите на ембриона.Те могат да бъдат причина за прекъсване на кръвотока между майката и плода, което да се последва от загуба на бременността.( фиг. 3)
На базата на тези знания е изградено съвременно терапевтично поведение при жените, с повишен риск от загуба на бременността поради тромбоза в плацентарните съдове.
Диагностично поведение при жени с повторяема загуба на плода:
Според приетото в клиничната практика поведение, предложено от Американската колегия на пулмолозите, на скриниг за тромбофилия подлежат всички жени с анамнеза за две или повече неуспешни бременностти. При жени с повече от три аборта в ранен срок на бременността се извършва изследване на APLA, а при жени с повече от три ранни аборта и един или повече аборти в по–късен срок на бременността се извършва генетично изследване за вродена тромбофилия. При тежка хипертония на бременността, прееклампсия и изоставане във вътрематочното развитие на плода се извършват имунологични и генетични изследвания за вродени или придобита тромбофилия. Паралелно с това се извършват хормонални изследвания, уточняващи функционалната активност на щитовидната жлеза и на яйчниците както и имунологични изследвания за наличие на органно -специфични антитела в т. ч. ТАТ и МАТ. При болните от диабет се проследява метаболитната компенсация на диабета и се лекуват съпътстващите го усложнения. Поради това, че след всяка следваща неуспешна бременност, рискът от повторяемост на загубите нараства, през последните години се възприе концепцията за предварително планиране на бременността при жените с висок риск.
Предварителното планиране на бременност включва цялостен комплексен диагностично – терапевтичен подход преди и през бременността Планирането на бременността се извършва от опитен екип от лекари, работещи по проблема за повторяема загуба на бременността, но лечението се провежда от най–опитният между тях.. Необходимостта от мултидисциплинарен подход при планирането на бременност се наложи, поради множествеността на изследванията и консултациите, които трябва да се осъществят. Екипът от лекари се състои от генетик, имунолог, ендокринолог и акушер – гинеколог, те не само планират, но и проследяват протичането на бременността.
Терапевтично поведение при жени с повторяема загуба на бременността.
Терапевтичните възможности при жени с повишен риск от загуба на плода вследствие на плацентарни тромбози включват:
Лечение с ниски дози аспирин:
Аспириновата профилактика е основана на схващането, че относителното понижение на простациклина причинява тромбози. Аспиринът в малки дози увеличава съотношението простациклин /тромбоксан, с което рискът от тромбози намалява.Аспиринът приложен в дози под 150 мг. /дневно е безопасен за майката и за плода. Нерешен остава въпроса за безопасността му при приложение в дози по – големи от 150 мг. дневно, както и при приложението му в ранна бременност.
Лечение с нефракциониран хепарин:
Хепаринът, имайки анкикоагулантна активност, блокира процеса на тромбообразуване на всички нива, включително и при дефицитни състояния на естествените антикоагуланти.
Терапията се осъществява с подкожно приложение на хепарин в начална дневна доза от 15 000 IU през в начална бременност. Терапията се започва след доказване на сърдечна дейност на плода при ултразвуково изследване. Дневната доза на хепарина се увеличава на 20 000 IU през следващите месеци. По–нататъшното увеличение на дозата на хепарина при напредване на бременноста, е съобразено с промените в кръвните тестове. Обичайно, измерването на аРТТ е тестът, с който се мониторира лечебната доза на хепарина, но при антифосфолипидния синдром този тест е абнормно променен и не може да бъде използван самостоятелно.
Лечение с ниско молекулярен хепарин:
За да се намали честотата на абортите и мътворажданията при жени с тромбофилия, се прилага профилактика с нискомолекулярен хепарин начална бременност. Нискомолекулярните хепарини се използват отскоро в клиничната акушерска практика. Те имат висока ефикасност и безопасност за майката и за плода, не притежават неблагоприятните странични ефекти на хепарина и поради удобството при приложението им, са средство на избор в периода при планиране на бременност и през бременността. Прилагат се подкожно в малки дози, без да е необходим лабораторен контрол на тестовете за съсирваемост. Терапията с нискомолекулярен хепарин се започва след ултразвукова регистрация на сърдечна дейност на плода в профилактични дози. Дозите могат да се променят в зависимост от типа на тромбофилията: при дефицит на антитромбин ІІІ дозите се увеличават, докато при жени с дефицит на протеин С или S (при дефицит на естествените антикоагуланти), дозите не се променят. Лечението с нискомолекулярен хепарин се комбинира с аспирин при жени с придобита тромбофилия. При тези жени е желателно терапията с аспирин да предхожда бременността.
Поведение преди забременяване:
При планиране на бременност - лечението с аспирин и нискомолекулярен хепарин трябва да започне поне 6 седмици преди настъпване на бременността и да продължи през цялата бременност. Резултатите от контролирани проучвания при жени с приложена такава терапевтична стратегия в периода на планиране на бременността, показват успешен изход на бременността, като процентът на живородените деца е 85%.
Препоръка:
Желателно е да се обединят на усилията на всички лекари, работещи по проблема за повторяема загуба на бременността, за насърчаване на жените с неуспешни бременности към планиране на една бъдеща такава, защото всяка жена има правото да бъде майка.
Автор: Д-р Катя Тодорова СБАЛАГ “ Майчин дом” София