Добрите яйцеклетки, нивата на FSH и яйчниковият резерв: Факторът на яйцеклетката Есе от David B. Sable, MD
Концепцията, която най-често разяснявам на хората, интересуващи се от фертилността, е тази за яйчниковия резерв, или “факторът на яйцеклетката”. Към настоящия момент ние сме до голям степен способни да заобиколим проблемите с лошокачествената сперма или малкият брой сперматозоиди, или проблемите, които произтичат от неправилно функциониране или заболяване на женската репродуктивна система, от рода на ендометриозата или тубарните заболявания.
Все още са разтревожени, обаче, жените в репродуктивна възраст, чиито яйцеклетки изглежда не реагират на средствата, с които разполагаме. Яйцеклетките не могат да се заместват.
Жените се раждат с всички яйцеклетки, които някога ще имат, а броят им бързо намалява с възрастта на жената. Дори още преди първия менструален цикъл, броят на яйцеклетките вече е намалял от милионите, налични преди раждането, до хиляди, като всеки месец се губят много от тях. При всеки менструален цикъл, стотици яйцеклетки започват пътешествието към зрелостта, едно пътешествие, което ще завърши успешно само за една или две от тях. Яйчниците на всяка жена имат свой собствен коефициент на изчерпване, нещо като кариера на яйчниците от пубертета до определен етап преди менопаузата.
С течение на времето, шансовете за забременяване в един отделен месец намаляват. Години наред ние дискутирахме дали това намаляване е в резултат на остаряването на яйчниците или се дължи на остаряването на матката, но откритието, че женският репродуктивен потенциал може да се увеличи значително чрез използването на донорски яйцеклетки, показа, че яйцеклетките, а не матката, са причина за намаляването на плодовитостта.
Защо това е така? Представете си яйцеклетката и какво прави тя. Сравнете яйцеклетката с един сперматозоид, който в същността си е една пълна с ДНК торбичка с опашка. Неговата работа е да достави ДНК до яйцеклетката и да успее да я напъха вътре. Един добър сперматозоид съдържа нормална ДНК и притежава ефективен способ за осигуряване на достъп до вътрешността на яйцеклетката. Този процес е толкова неефикасен, че природата изпраща милиони сперматозоиди за всяка една яйцеклетка, за да се подсигури, че един от тях ще успее да проникне вътре и да свърши работата. След като сперматозоидът предостави мъжката ДНК, обаче, самата яйцеклетка има да свърши много важна задача. Тя трябва да осигури среда за ефективното съчетаване и възпроизвеждането на вече съчетаните мъжка и женска ДНК, и трябва да се дели отново и отново, по един и същи начин.
В търсене на добрите яйцеклетки
"Добрата яйцеклетка" има две функции: тя трябва да има добри нормални хромозоми и трябва да позволи съчетаването на тези хромозоми д хромозомите от сперматозоида, като след това започне да се дели по ефикасен начин. Яйцеклетките с анормални хромозоми или яйцеклетките с цитоплазма (несъдържащата ДНК част от яйцеклетката), която не може да поддържа ефективното разпределение на хромозомите при деленето, са причините на онези затруднения, които жените изпитват с напредването на възрастта.
За съжаление, качеството на яйцеклетката не се преценява лесно. Въпреки, че качеството на яйцеклетките намалява с възрастта, преценката само на база на възрастта на жената не е достатъчна. Две жени на една и съща възраст могат да имат много различни шансове за забременяване в един отделен месец. Разликите са особено големи в диапазона от 36-41 години. И докато много лесно можем да разгледаме спермата, нейната форма и умението й да плува, ние можем да видим яйцеклетките директно само след като те са били извадени от яйчниците по неестествен път.
FSH: Най-жестоката цифра
Ние трябва да търсим непреки пътища за оценка на качеството на яйцеклетките. Един възможен начин е да се наблюдава менструалният цикъл. С остаряването на жената, нейният цикъл се скъсява. За съжаление, това е твърде късен феномен в женската репродуктивна кариера и при повечето жени циклите варират от месец до месец, така че наблюдението на менструалния цикъл е много неточен метод за определяне на качеството на яйцеклетките. Същото може да се каже да измерването на нивата на естроген или размера на фоликулите чрез ултразвук.
Засега, най-добрият лесен тест, който сме успели да намерим, е измерване на нивото на хормона FSH в началото на цикъла. FSH означава фоликулостимулиращ хормон и е един от най-важните способи, чрез които мозъкът разговаря с яйчниците. Просто казано, мозъкът отделя FSH когато иска яйчниците доведат до узряване яйцеклетка. Когато яйчниците подберат яйцеклетка и я и доведат до узряване, производството на хормони от яйчниците сигнализира на мозъка да намали отделянето на FSH. Това е един пример за цикъл с обратна връзка. Една важна концепция, която трябва да се има предвид, гласи, че комуникацията между мозъка и яйчниците вероятно се управлява от самите яйцеклетки, или от клетките, които заобикалят яйцеклетката, и ако комуникацията изглежда лоша, това е показателно за наличието на проблем със самите яйцеклетки. Ние не сме сигурни каква е точната причина за тези проблеми и дали те се крият в ДНК, в цитоплазмата или в способността на яйцеклетката да реагира на стимулация, но ние знаем, че разкъсването на комуникацията между яйцеклетките и мозъка се съпоставя с много лоши шансове за забременяване при лечението на инфертилитет.
Изследването на FSH е най-простият метод, който познаваме от 1998 година насам, за проверка на способността на яйцеклетките да подават обратна информация към мозъка. Ако системата функционира както трябва, тогава нивото на FSH в началото на цикъла трябва да бъде в долната част на референтните граници. Колко ниско? Това зависи от лабораторията, в която се прави измерването. Всяка лаборатория, поради характеристиките на тестовете, дава различни референтни граници за тестовете. Едно от най-големите обърквания по отношение на измерването на FSH е, че сходни нива може да означават различни неща, според това, къде е правено изследването. Освен това, някои клиники характеризират своите изследвания много внимателно, други – не толкова. FSH се отчита в “мерни единици” (units) и резултатите от 2 до 7 мерни единици (units) вероятно са нормални в почти всяка лаборатория. Нивата над 25 вероятно не са нормални. Областта между 9-24 може да представлява нормално или ненормално ниво, в зависимост от това, как е направено изследването.
Като допълнение към объркването трябва да споменем, че FSH доста варира. Един месец резултатът може да бъде 7, а следващият може да стане 13. За известно време ние считахме, че може да се изчака до цикъл с по-добро ниво на хормона, за да се подобрят шансовете за успех през този цикъл. За съжаление, ние научихме, че неравномерно високите нива на FSH са точно толкова лош прогностичен знак в месеците с нормално ниво на FSH, както и в месеците с високо ниво.
Бременност с намален резерв
Знам, че сега някой чете това и си казва, “Почакайте малко, аз познавам една жена, която забременя, след като й казаха, че има висок FSH.” Да, вие можете да забременеете с висок FSH. Но ние сме практически неспособни да осъществим това. Почти всички средства, които използваме при лечението на инфертилитета през 1997-ма година, изискват от яйчниците да са способни да реагират на допълнително стимулиране: най-малкото, производство на повече фоликули и по-високи хормонални нива. Яйчниците с намален резерв все още имат яйцеклетки, които могат да доведат до бременност; за съжаление, тези яйчници реагират слабо и на най-агресивните средства за стимулация, които познаваме. Един от моите колеги сравнява ситуацията с кола, която се движи идеално при 30 километра в час, но когато натиснете докрай педала на газта, тя продължава да се движи .... с 30 километра в час.
Нещо повече, яйцеклетките, произведени от яйчници с намален резерв, изглеждат доста крехки. Средствата, които използваме, особено HMG и IVF, често пъти представляват твърде голям стрес за тези крехки яйцеклетки. Много от тях не успяват изобщо да узреят, много от тях твърде бързо преминават от незряло в презряло състояние (нещо като прегаряне) и малкото, които издържат на оплождането извън тялото, бързо се разтварят на многобройни фрагменти, тъй като способността на получения ембрион да поддържа дори клетъчно делене е компрометирана. Организмът, оставен сам на себе си, все пак може нежно да отгледа някои от тези крехки яйца до зрялост, по един ефикасен начин, и бременността все още е възможна (макар и не толкова често, колкото би ни се искало).
Когато ние бомбардираме тези същите яйцеклетки с FSH или FSH и Lupron, или пък се опитваме да ги отглеждаме в епруветка, те се справят много лошо.
При тези обстоятелства, ние можем да предложим на пациентите два противоположни варианта: или да опитват сами и да се надяват, че ще настъпи една от редките естествени бременности, или да направим ин-витро с донорски яйцеклетки. В тези случаи, когато има запушени тръби или тежък мъжки фактор, когато естествената бременност е извънредно невероятно събитие, дори и при отделянето на перфектна яйцеклетка, единствената реална възможност, поне към началото на 1998-година (когато е писана статията) е донорството на яйцеклетки.
Връщайки се към темата за изследванията, споменах, че FSH варира по време на периода на намален резерв и изчакването на “добър месец” не помага, че веднъж започнала появата на високи нива на хормона, яйчниците като цяло могат да се считат за нереагиращи и яйцеклетките – за по-крехки. Това оставя възможност за подвеждане от нормалната стойност, когато FSH варира към долната част на референтната зона.
Има ли начини да се избегне това? Всъщност, има два начина. Припомнете си, че добре настроената комуникация между мозъка и яйчниците ще доведе до ниска стойност на FSH на 2, 3 или 4-ти ден от цикъла. Ние сме забелязали, че същата фина настройка води до ниско ниво на естрадиол (естроген) в същите дни. По-нататък, ненормално високото ниво на естрадиол може изкуствено да намали нивото на FSH и да ни даде фалшиво чувство на сигурност за яйчниковия резерв. Поради това, ние обикновено гледаме нивото на естрадиол (наричан още E2), когато изследваме FSH. И въпреки, че няма конкретно ниво на E2, което предполага успех на лечението, аналогично на нивото на FSH, все пак високите нива на E2 (над 100) са добра индикация, че трябва да се погледне отвъд нивото на FSH, за да се потвърди яйчниковият резерв. Как да погледнем отвъд това ниво? Единият начин е просто да повторим изследването на FSH на 3-тия ден от цикъла в продължение на няколко месеца, но това очевидно не е удобно и губи много време. По-бързият метод се нарича “clomiphene citrate challenge test” (CCCT).
Clomiphene citrate challenge test:
Ден 3: Нива на FSH и E2
Ден 5-9: clomiphene citrate 100 mg (2 таблетки)
Ден 10: Нива на FSH и E2
Основата за този тест е фактът, че нивото на FSH трябва да бъде по-ниско на 10-тия ден, отколкото на 3-тия. Използването на clomiphene citrate (наричан Clomid или Serophene) в дните от 5-ти до 9-ти ще доведе до реално покачване на FSH на 10-тия ден при жени, чиито яйчници не могат правилно да комуникират с мозъка. Високото ниво на FSH на 10-тия ден е толкова лошо, колкото и високото ниво на 3-тия ден, и може да ни предпази от заблуждение.
Аз мразя всички тези тестове. Те дават само лоши новини. Лошото ниво е винаги лошо, добрите нива могат въпреки всички пак да бъдат лоши и не мога да отстраня причината за проблема. И докато донорството на яйцеклетки предлага за много двойки един отличен и задоволителен начин да заобиколят проблема на намаления яйчников резерв, тестването на FSH е постоянно напомняне, че все още не можем да помогнем на една голяма група от хора. Да се надяваме, че напредъкът в генетиката ще ни помогне да променим този сценарий. Трансферът на цитоплазма е важна стъпка в тази посока, а идват и други.
Превод: jam