Може да се каже, че лечението на мъжкия стерилитет е една от областите, в която има големи успехи на репродуктивната медицина.
Смущенията в качеството на спермата варират от нисък брой и подвижност до пълна липса на произвеждане на сперматозоиди. Деформациите на формата на сперматозоидите (морфологията) имат също значение за невъзможността им да оплодят яйцеклетките. Върху сравнително леките аномалии при параметрите на спермата може да се въздейства успешно чрез техника, при която се получава т.нар. „промиване” на семенната плазма, и по този начин увеличаване на концентрацията на сперматозоиди с правилна форма и добра подвижност, които след това се трансферират в матката чрез вътрематочна инсеминация. При по-тежки състояния тази манипулация е неподходяща.
При концентрация на подвижните сперматозоиди, по-малка от 10 милиона на милилитър и такива с нормолна морфология, по-малко от 4% (по стриктните критерии на Крюгер), шансът за неуспех при оплождане, дори и чрез метода ин-витро, е много висок.
Ефективни лечения при мъжки стерилитет са:
- хормонална терапия (Кломифен, гонадотропини, кортикостероиди, тироиден хормон);
- терапия с нехормонални лекарства (Бромокриптин, антибиотици);
- хирургична намеса (варикоцелектомия, пластика след вазектомия за реконструкция на семепроводите, оперативна намеса при крипторхизъм и др.);
- процедури, свързани с ин-витро оплождане (ICSI, TESE);
Ползата от хормоналната терапия
В сравнително малък брой случаи на стерилност при мъжа, невъзможността да се произвеждат достатъчно количество сперматозоиди се свързва с намалена секреция на хипофизната жлеза на тези хормони, които стимулират образуването им. Хипофизната жлеза при мъжа произвежда два важни хормона със значение за функцията на тестисите. Първият е FSH (ФСХ) - фоликулостимулиращ хормон, а вторият – LH (ЛХ) - лутеинизиращ хормон. Главната функция на ЛХ е да въздейства на определено множество от клетки в тестисите, които произвеждат мъжкия хормон тестостерон. Това са т.нар. клетки на Лайдиг. Продължително намаляване в произвеждането на ФСХ, следователно, може да бъде причина за стерилитет при мъжа. Обикновено, ако има намаляване в продукцията на който и да е от двата хормона – ЛХ или ФСХ, нивото на другия също ще се понижи. С други думи, ако мъжът произвежда нормално количество ЛХ и има нормални нива на мъжките хормони в кръвта (тестостерон, андростендион, дехидроепиандростерон), малко вероятно е при него да има намаляване на производството на ФСХ, и съответно, ако спермата има понижени функции, малко вероятно е това да е в резултат на намалено производство на ФСХ от хипофизната жлеза.
Цикълът при жената обикновено продължава 28 дни, и при нормални обстоятелства в този период се освобождава една яйцеклетка. При мъжа също съществува цикличност при производството на сперматозоиди. Всъщност, целият цикъл на сперматогенеза – от началото на продукцията, до най-зрялата форма на сперматозоида, продължава приблизително 100 дни. Съобразно с това, всяко лечение, насочено към подобряване на производството на сперматозоиди, може да бъде оценено едва след като мине този период от 100 дни. При мъжа, както при жената хипофизната жлеза освобождава ФСХ и ЛХ в отговор на нужда. С други думи – какво ще стане, ако има изобилие от произведен мъжки хормон? В такива случаи, хипофизната жлеза, чрез инструкции, получени от по-висши центрове в мозъка, понижава произвеждането на ЛХ. Този механизъм на обратна връзка помага на тялото да регулира колко точно стимулация е нужна, за да се поддържа нормална функция на тестисите по отношение както на производството на мъжки хормони, така и на спрематозоиди. За да се оценят възможностите на мъжа за реакция на медикаментите, целящи да стимулират тестисите да произвеждат повече сперматозоиди и/или мъжки хормони, е нужно да бъдат измерени нивата на ФСХ и ЛХ, които се произвеждат от хипофизната жлеза, както и пролактина и мъжките хормони тестостерон, андростендион и дехидроепиандростерон. Измерването на тези хормони ще покаже вероятната реакция на мъжа към лечението, целящо:
1) предизвикване на повишаване на продукцията на ФСХ или ФСХ/ЛХ ( например с кломифен цитрат)
или
2) директно прилагане на гонадотропини, които включват ФСХ, ЛХ или ЧХГ (например с Pergonal, Repronex, Bravelle, Follistim, Gonal F и/или Profasi (hCG))
• Кломифен цитрат (Първата стъпка) Кломифен цитрат е хормон, който чрез централното си въздействие върху мозъка стимулира хипофизната жлеза да произвежда натурален ФСХ в големи количества. ФСХ, от своя страна, както споменахме по-горе, стимулира сперматогенезата. Лечението е много просто, и включва приема на ½ (25 mg.) Кломифен цитрат през ден за период от 100 дни, провеждането на основно изследване на спермата, ФСХ, ЛХ и нива на мъжките хормони преди започването на лечението, и периодично повтаряне на изследванията по време на терапията. Крайната преценка на резултатите може да бъде направена едва 100 дни след началото на лечението. Това прилагане на Кломифен е по същество безвредно за мъжа. Могат да се появят минимални странични ефекти, като – петна пред очите, сухота в устата, главоболие, леки промени в настроението, и рядко – топли вълни. Тези странични ефекти изчезват при спирането на терапията.
• Терапия с гонадотропин В случаи, при които терапията с Кломифен е неуспешна, или в определени ситуации, в които не е възможно Кломифенът да стимулира хипофизната жлеза, е възможно да се приложи ФСХ или ФСХ в комбинация с ЛХ, с надеждата да се стимулират тестисите директно. Тази терапия, в някои случаи на стерилитет при мъжа може да бъде прилагана в комбинация с ЧХГ, който е също естествен хормон, с функция, подобна на тази на ЛХ. Основанието, на което ще се прилага ЧХГ, е да се стимулира производството на мъжки хормони, в случаите, когато техния недостиг се свързва с намаленото производство на сперматозоиди. Приемът на тези лекарства е 3 пъти седмично, отново за период от 100 дни, и се правят същите изследвания и оценка на спермата и хормоните, както при терапията с Кломифен. Лечението е относително безвредно, страничните ефекти отшумяват след прекратяване на терапията.
• Други хормонални терапии: Има много малко доказателства, че приемът на витаминни препарати или на специфични мъжки хормони е от полза при лечение на стерилитет при мъжа. В някои случаи, може да има цялостно състояние на организма, оказващо индиректно влияние върху възможността на хипофизната жлеза да произвежда хормоните, нужни за стимулиране на функцията на тестисите. Редките случаи включват прилагането на хормона тироид, при усложнения на щитовидната жлеза, тежък захарен диабет, и заболявания, свързани с колагена. Понякога хипофизната жлеза произвежда твърде много пролактин, който от своя страна възпрепятства възможността на ФСХ и ЛХ да въздействат върху тестисите. В такива случаи, може би ще се наложи да се приложи лечение с Парлодел (Бромокриптин), за да се подтисне продукцията на пролактина, и по този начин да се премахне възпиращия му ефект върху действието на ФСХ за тестисите. Има, разбира се, много други примери, при които лечението на несвързани пряко с проблема състояния на организма могат да повишат мъжката фертилност. Тестостеронът е най-често споменаван, защото се предписва в повечето случаи за подобряване на функциите на спермата. Но това лечение е всъщност противопоказно, защото продължителната употреба (повече от 2-3 месеца) на тестостерон почти винаги има обратния ефект – намаляване на броя на сперматозоидите, влошаване на подвижността и дори морфологията.
Ако мъжът има шанса да реагира добре на някое от изброените лечения за подобряване на продукцията на сперма, добър вариант е да се съхрани известно количество чрез замразяване в течен азот, за да може да се използва, в случай че лечението бъде прекъснато, и резултатите отново се влошат. Не се практикува непрекъснато лечение с медикаменти, влияещи на потентността, като Кломифен и гонадотропини.
Оплождане ин витро
ICSI - ИКСИ
Въпреки, че винаги основен вариант на лечение при мъжки стерилитет, може да се каже, че едва в средата на 90-те години на миналия век, когато започва да се прилага методът ИКСИ, инвитро оплождането става по-успешния вариант при проблеми при мъжа, отколкото при жената. ИКСИ е процедура, при която оплождането се постига чрез инжектирането на един единствен сперматозоид директно в яйцеклетката. Дори проблеми като висока концентрация на антиспермални антитела, прикрипени към сперматозоида, липса или аномалии на акрозомата (придатък на върха на главичката на сперматозоида, богат на ензими, който му позволява да проникне през зона пелуцида (обвивката на яйцеклетката), могат да бъдат компенсирани чрез ИКСИ.
Прилагането на ИКСИ при мъжки фактор за стерилност в малка степен е повишило риска от определени хромозомни грешки при ембриона (водещи до леко повишаване на ранните спонтанни аборти), както и възможността, ако детето е от мъжки пол, в по-късен период от живота си също да страда от стерилност. От по-голямо значение обаче е факта, че когато се прави ИКСИ поради причини, различни от мъжки фактор, не се регистрира повишаване на хромозомните отклонения, ранни спонтанни аборти и стерилност при поколението.
Testicular Sperm Extraction (TESE) - екстракция на сперматозоиди след оперативно взимане на тъкан от тестисите
Това е процедура, при която се вкарва тънка игла директно в тъканта на тестиса (тестисите), под местна упойка, без да се прави разрез на кожата. Взема се тъкан от тестиса (с дебелина на косъм) – процедурата е под упойка и трае от 15 до 30 минути. От тъканта се извличат сперматозоиди, и всяка яйцеклетка бива оплодена с един сперматозоид посредством метода ИКСИ. TESE най-често се прилага при запушване или липса на семенните канали, но може също да се приложи при нарушена функция на еякулацията, която може да възникне вследствие на увреждане на гръбначния мозък, на оперативно премахване на простатната жлеза или в случаи на неизяснена мъжка импотентност. Процедурата TESE е проста, относително евтина, безопасна, и фактически безболезнена. Повечето мъже са способни просто да отделят няколко часа за нея, и след това отново да се върнат към нормалната си активност. Освен забележителните успехи на TESE/ICSI важно е да се отбележи и факта, че чрез процедурата TESE може да се избегне процеса на възстановяване от вазектомия, с оглед бъдещата контрацепция.
Диагностициране и лечение на причините за азооспермия (липса на сперматозоиди в еякулата)
Цялостното диагностициране включва микробиология на спермата, кръвни тестове за хламидия, установяване на нивата на ФСХ/ЛХ и тестостерона в кръвта и биопсия на тестиса, които да потвърдят диагнозата и курса на лечение.
Ако нивата на ФСХ/ЛХ са високи (доста над 12MIU/ml), може би се касае за увреждане на тестиса, което трудно ще се повлияе от лечение. Ако нивата на ФСХ/ЛХ са в нормални граници (4-9 MIU/ml), особено ако нивата на тестостерона са също нормални, вероятната причина е в запушване на семенните канали. За да се потвърди диагнозата, ще са наложи пълни урологични изследвания, а лечението ще включва ТESE и ИКСИ. Ако пък нивата на ФСХ/ЛХ са много ниски (под 4 MIU/ml), особено ако тези резултати са съпроводени с ниски нива на тестостерона, това показва слаба стимулация на продукцията на сперма, и евентуално може да бъде проведено успешно лечение с помощта на Кломифен и гонадотропини.
Антиспермални антитела при мъжа
Имунитетът към сперматозоидите, и при жените, и при мъжете не се смята за безусловна причина за стерилност. Антителата намаляват плодовитостта, но не винаги предотвратяват възникването на бременност. По-скоро, ефектът е обратно пропорционален – колкото по-остра е имунологичната реакция, толкова по-малка е вероятността да настъпи бременност.
Както всички други антитела, произвеждани от тялото, спермоантителата се образуват в отговор на антигени. Тези антигени са протеини, които се намират върху външните мембрани на сперматозоидите, още докато младите клетки се развиват в тестиса. Антигените могат да стимулират образуването на антитела само, ако влязат в контакт с компоненти на кръвта. При нормални условия, спермата и кръвта не се смесват. Директният контакт между двете се възпрепятства от клетъчна структура, изпълняваща роля на бариера в тестиса. Тази бариера е формирана от т.нар. клетки на Сертоли, които са прилепени много близо една до друга, и така се ограничава контакта на развиващите се сперматозоиди с кръвта, и се предотвратява възбуждане на имунологична реакция. Но тази бариера може да бъде разрушена от физическо или химично поражение или от инфекция. Когато има пробив в бариерата, спермалните антигени излизат от тяхната имунологично защитена среда и влизат в директен контакт с кръвните елементи, които активират имунологична атака.
Попадналите в женското тяло сперматозоиди се считат за външни нашественици, и като такива би трябвало да бъдат цел на атака и разрушаване от циркулиращите антитела. И все пак, сперматозоидите, които са имунологични „чужденци” за жената, обикновено не предизвикват реакция на антителата. Въпреки, че обикновено жената е изложена на контакт с милиони сперматозоиди през живота си, малко жени развиват спермални антитела. Защо това е така, все още не е съвсем изяснено. Знае се, че клетъчната структура на вагината играе ролята на своего рода физическа бариера, подобна на тази при мъжа. Тук отново, евентуално физическо или химично разрушаване на бариерата ще увеличи възможността за смесване на кръвта със спермата и на последваща продукция на антитела.
Когато сперматозоидите и кръвта влязат в контакт, независимо дали при жената или мъжа, от специални клетки, наречени Т и В-лимфоцити започва производството на антитела срещу тях. Трите главни типа спермални антитела, които се произвеждат са Имуноглобулин G (IgG), Имуноглобулин А (IgA), и Имуноглобулин М (IgM). Тези антитела се свързват с протеините (антигените), разположени върху главичката, средната част или опашката на сперматозоида. Формираните антитела могат да бъдат от циркулаторен тип (в кръвния серум) или от отделетилен тип (в тъкан). Това е важно, защото в някои случаи, дори да има високо ниво на антитела в кръвта, те няма да намерят път за контакт със спермата, и по този начин да въздействат на сперматозоидите. Например, концентрацията на IgG е доста по-ниска в секретите на половата система, отколкото в кръвта. Това е важен момент, на който ще се върнем по-късно.
Когато вече са образувани, спермалните антитела могат да влияят на сперматозоидите по различни начини. Някои антитела могат да причинят слепване на сперматозоидите (аглутинационни антитела). Слепените сперматозоиди се групират на големи гроздове и не могат да преминат през шийката на матката. Други антитела пък маркират сперматозоида като цел за атака от т.нар. клетки убийци (Natural killer (NK) cells) на имунната система (opsonizing antibodies – от opsonin – протеинова частица в кръвта, която се свързва към повърхността на „нашественика” и съдейства на белите кръвни телца за неговото разрушаване). Някои антитела предизвикват реакция между сперматозоидите и цервикалната слуз, която не позволява на сперматозоидите да преминат през шийката на матката, обездвижва ги (immobilizing antibodies). Антитела могат също да блокират възможността на сперматозоида да се свърже със зона пелуцида на яйцеклетката, което е предпоставка за оплождането. Накрая, има доказателства, че оплодената яйцеклетка има някои от антигените, които се намират при сперматозоида. Възможно е, спермалните антитела, които има майката, да влязат в реакция с ранния ембрион, което да причини неговото унищожение от фагоцитните клетки.
Има различни диагностични тестове, които показват наличието на спермални антитела. Между тях са флуоцитометрията, ELISA (enzyme-linked immunoabsorbent assay - Ензимсвързан имуносорбентен тест), тестът на Franklin-Dukes за слепване на сперматозоидите, Immunobead Binding Test (IBT). В SIRM (Sher institute For Reproductive Medicine) IBT се използва, за да се открият антитела в кръвния серум, в цервикалната слуз или на повърхността на сперматозоидите. Всички пациенти на SIRM се изследват за наличие на антитела в кръвния серум. Ако теста е положителен (което означава, че са налични), се препоръчва втори, директен тест, за да се установи дали има антитела на повърхността на мъжките сперматозоиди или в цервикалната слуз. Както споменахме по-горе, някои антитела е по-вероятно да бъдат намерени в някои части на тялото, отколкото в други. Наличието на високи нива на антителата в кръвния серум не означава непременно, че те ще успеят да достигнат до спермата или до маточната шийка. Антителата, присъстващи в кръвния серум почти нямат отношение към стерилитета, стига да не са налични също така там, където се произвеждат сперматозоидите (тестисите), или там, където се депозират (шийката на матката).
IgA е сред най-често срещаните антитела в секретите на шийката на матката, на матката и на Фалопиевите тръби. IgG също може да бъде открит, а IgM – много рядко. IgA и IgG могат да бъдат открити в спермата, като все още съществува дискусия относно това, дали се създават локално (отделят се от тестисните клетки), или преминават от кръвната циркулация. Антитела от клас IgM изобщо не се откриват в спермата.
Както произхода на някои от спермалните антитела, така и въпроса за критичните им нива, е много дискутиран сред клиничните специалисти. Съществува общо мнение, че нива на спермалните антитела в кръвния серум над 40% по IBT теста могат да се асоциират със значителни приоблеми с оплождането.
Когато се установи проблем със спермалните антитела, съществуват три основни възможности:
1. При някои пациенти, прилагането на кортикостероиди (преднисолон), за временно потискане на продукцията на антитела. Процентът на успешно забременяване е нисък, а освен това съществува риск от значителни странични ефекти.При 2 - 4% от пациентите, на които се прилага се има случаи на спонтанни фрактури, и поради тази причина, лечението не се препоръчва често.
2. Най-добрата опция е ин-витро оплождане по метода ИКСИ, преи което във всяка яйцеклетка се инжектира един сперматозоид. По този начин се постига висока успеваемост на опложданията, и последващите раждания.
3. Други методи като продължителна употреба на презервативи и терапия с антибиотици, също не повишават възможностите за забременяване при двойки, при които е регистрирано наличие на спермални антитела.
Спремалните антитела се откриват при около 7% от жените, които имат проблеми със забременяването, а при мъжете този процент дори е по-висок. Особено характерно е за мъжете, които са претърпели репродуктивна хирургична намеса като вазектомия или възстановяване от вазектомия. Всъщност, при повече от 70% от мъжете, на които е приложена вазектомия преди повече от 10 години ще се открие висока концентрация на спермални антитела, която ще резултира в тежка форма на мъжка стерилност.
Методът ИКСИ е оптимизирал прилагането на ин-витро при случаите на мъжка стерилност вследствие на имунологични проблеми до такава степен, че всъщност процентът на успеваемост фактически не се влияе от наличието на концентрация на спермални антитела.
Източник: www.sirm.com