Доц. Бл. Пехливанов, дмн, СБАЛАГ „Селена” - Пловдив
Синдромът на поликистозните яйчници (СПКЯ) представлява хетерогенна комбинация от симптоми с генетична предиспозиция, които комбинирани по различен начин определят голямото многообразие на клиничната картина. Той се характеризира с хронична ановулация и хиперандрогенизъм и е най-честата ендокринопатия при жени в репродуктивна възраст (1). Също така СПКЯ е най-честата причина за ановулаторен стерилитет, олигоменорея, аменорея и хирзутизъм (1, 2). Понастоящем при жените със СПКЯ най-общо е намерена по-висока честота на намален глюкозен толеранс (НГТ), захарен диабет тип 2 и различни типове дислипидемия. Има данни за ранно развитие на атеросклероза, по-честа поява на хипертония, гестационен диабет и хипертония по време на бременност.
Хроничната ановулация в резултат на хиперандрогенизма и инсулиновата резистентност дават сериозно отражение на здравето на засегнатите жени, най-вече повишен риск от развитие на сърдечно-съдови заболявания (ССЗ) и рак на ендометриума. Напоследък стана ясно, че СПКЯ се съпровожда често от признаци на метаболитен синдром, както и по-често развитие на инсулино-зависим диабет.
Етиологията и патогенезата на синдрома са ненапълно изяснени, което води до неясноти и дебати по отношение на оптималния начин на лечение. Патогенетичното лечение би трябвало да бъде насочено към ключовите патогенетични механизми, стоящи в основата на СПКЯ – намаление на хиперандрогенизма, стимулиране на овулацията, протекция на ендометриума, намаление на хиперинсулинемията. Трябва да се има предвид, че СПКЯ е заболяване за цял живот, с различни проявления през отделните му периоди, поради което от практическа гледна точка най-правилното и логично е да се лекува водещото оплакване, това което е накарало пациентката да потърси лекарска помощ и което причинява най – голям дискомфорт. В същото време трябва да се мисли и за късните усложнения на заболяването. Добре е да се убеди пациентката, че даже и да не постигнем желания ефект при лечението на даден симптом ние повече или по – малко намаляваме риска от късните последици.
Лечението може да се раздели на немедекаментозно, медикаментозно и хирургично.
Немедикаментозно лечение
Немедикаментозното лечение включва корекция в диетата и двигателния режим с цел намаляване на теглото. Около 2/3 от жените със СПКЯ са с наднормено тегло и това трябва да е първата стъпка в лечението им. Установено е, че намалението с 5-10% от теглото е достатъчно да възстанови репродуктивните функции в 55-100% от случаите и значително да подобри хирзутизма в 40-55% в рамките на 6 месеца (3). Доказано е, че намалението само с 5-10% от теглото води до редукция на 30% от висцералната мастна тъкан и така се обяснява подобрението на метаболитните и репродуктивни функции, тъй като висцерална мастна тъкан е всъщност метаболитно активната. Трябва да се подчертае, че хипокалоричната диета и двигателната активност са активно лечение, а не алтернатива на останалите лекарствени интервенции.
Хирзутизмът е сред водещите оплаквания при пациентките със СПКЯ. Той често е травмиращ симптом. Доказано е, че сред жените с хирзутизъм е повишен процентът на реактивни депресии. Тъй като медикаментозното лечение има бавен ефект, уместно е такива пациентки да се посъветват за механично премахване на окосмяването. В момента съществува голямо разнообразие от методи, като се започне от депилиращите кремове и електролизата и се стигне до модерните лазерни и фототехнологии. Това няма да реши трайно проблема с хирзутизма, но ще ни даде възможност за по – спокойно прилагане на предвидената терапия и ще подобри самочувствието на пациентките.
Медикаментозно лечение
Въздействие върпу хиперандрогенизма.
Орални контрацептиви. Комбинираните орални контрацептиви (КОК) са идеалното средство за лечение на жени със СПКЯ, които не желаят да забременяват (4). Няколко са механизмите чрез които КОК са ефикасни при лечението на СПКЯ, като естрогените и гестагенната компонента действат поотделно или едновременно за намаляване на хиперандрогенизма. Естрогените и гестагените действат синхронно при потискането на гонадотропната секреция и LH-пикът, като по този начин се потиска яйчникова стероидогенеза. Естрогенната компонента на КОК повишава продукцията на секс-хормон свързващия глобулин (SHBG) в черния дроб, като по този начин намалява свободния тестостерон и свободния андрогенен индекс. Гестагенната компонента инхибира 5α-редуктазата в кожата, което води до намаляване на дихидротестостерона, като освен това те се свързват компетитивно с андрогенните рецептори. Оралните контрацептиви също така премахват неопозираното естрогенно влияние върху ендометриума, като по този начин регулират неправилните маточни кръвотечения и в същото време протектират ендометриума.
КОК могат да се прилагат по стандартната схема (21+7) или непрекъснато, без интервал. При жени със СПКЯ непрекъснатото даване на монофазни ОК имат по-изразена супресия върху овариалната андрогенна продукция отколкото стандартния начин на приложение и поради това има по-добър терапевтичен ефект върху клиничните проявления на хиперандрогенизма (5). Най-често използвания медикамент е КОК Диане35®, съдържащ мощният антиандроген ципротерон-ацетат. Наскоро се установи и много добрият ефект върху хирзутизма на новият орален контрацептив, съдържащ дроспиренон – Ясмин®.
Антиандрогени. Най-често прилагания медикамент е ципротерон-ацетатът– самостоятелно (Androcur tabl 50 mg) или като компонент на КОК. Може да се прилага и по следната комбинация – Диане35 + Androcur 50мг в първите 10 дни от цикъла. Могат да се използват и периферни андрогенни блокери. Последните инхибират свързването на тестостерона или дихидро-тестостерона с андрогенните рецептори или действат като компетитивни инхибитори на 5α-редуктазата. Такива са спиронолактонът, флутамида и финастерида (Proscar). Най-добре проучен е спиронолактонът, който в дози от 200 мг дневно е ефективно средство за борба с хирзутизма. Характерно за тази група медикаменти е изразения тератогенен ефект, поради което трябва да се прилагат заедно със сигурна контрацепция.
GnRH-агонисти. Използването им при СПКЯ дава възможност да се постигне много силно изразено потискане на овариалната андрогенна продукция, като за това са необходими 2-3 месеца. Те могат да се прилагат самостоятелно, но обикновено се комбинират с „допълваща теропия” (add-back therapy). Последната цели да се намали или премахне хипоестрогенната симптоматика, коята е един от основните странични ефекти от лечението с GnRH-агонистите.
Индукция на овулацията
Кломифен-цитрата (КЦ) е първо средство за лечение на олиго-ановулацията при жени със СПКЯ. Антиестрогенното му действие води до блокиране на естрадиоловите рецептори в хипоталамуса и предизвиква промяна в пулсовата честота на GnRH с последващо освобождаване на FSH от предния хипофизен дял и последващо развитие на фоликули и естрадиолна продукция от яйчниците (6).
КЦ се прилага в дози от 50 -150 мг на ден за 5 дни, като се започва от 2-5 ден на спонтанно или индуцирано менструално кървене. Минималната доза от 50 мг се увеличава с всеки следващ цикъл. По този начин се постига овулация в около 75-80% от жените. Останалите се определят като КЦ резистентни и те са обикновено с наднормено тегло, по-силно изразена инсулинова резистентност и хиперандрогенемия, отколкото повлияващите се. Счита се, че не е необходимо да се прилага КЦ повече от 3 цикъла, защото за това време се постигат приблизително 75% от възможните бременности и при неуспех жените трябва да бъдат определени като КЦ резистентни и да се премине на следващо ниво за индукция на овулацията (6). При тях се препоръчва индуциране на овулация посредством човешки рекомбинантен фоликуло-стимулиращ хормон, гонадотропини или хирургични (лапароскопски) методи. Това трябва да се прави обаче под ръководството на специалист, в специализирани клиники.
Инсулинови очувствители
Модерно направление в лечението на СПКЯ е използването на инсулинови очувствители (insulin sensitizers) (ИО). Последните са клас медикаменти подобряващи пряко или косвено инсулиновата чувствителност. Причината за използването им е схващането, че в основата на патогенезата на СПКЯ стои инсулиновата резистентност (ИР) Инсулиновата резистентност може да бъде дефинирана като субнормален биологичен отговор на действието на инсулина (2). Последващата я компенсаторна хиперинсулинемия води до повишена овариална продукция на андрогени и променена секреция на гонадотропините. Въпреки че има голям брой научни доказателства за каузалната връзка между хиперинсулинемията и хиперандрогенизма, взаимоотношенията им са много сложни и все още ненапълно изяснени. Понастоящем са известни и се използват две групи ИО – бигванидини (метформин) и тиазолидиндиони (росиглитазон и пиоглитазон).
Метформинът е ИО с мощно антихипергликемично действие. Основните му антихипергликемични ефекти се свързват главно с потискане образуването на глюкоза в черния дроб, а вероятно и гликогенолизата, както и с увеличаване на чувствителността на периферните тъкани към инсулина. Прилаган при СПКЯ проявява съществени положителни ефекти върху хиперандрогенизма, менструалната функция, индукция на овулацията, обезитета, липидния метаболизъм (7). Терапевтичната доза е минимум 1500 мг/дневно. Употребата на метформин, самостоятелно или в комбинация с традиционните медикаменти прилагани при СПКЯ, подобрява значително резултатите от лечението на синдрома. При пациентките с наднормено тегло метформинът засилва ефекта на диетата и двигателната активност. При т. нар. кломифен резистентни пациентки подобрява процента на овулациите. При постигната бременност редуцира процента на спонтанните аборти. Ефектът му върху метаболитните отклонения намалява риска от късните усложнения. Въпреки положителните качества на препарата обаче, той не е ефикасен при абсолютно всички пациентки. Все още продължава търсенето на точните индикации за приложението му, на маркерите за неговата ефективност, както и на оптималната му дозировка.
Тиазолидиндионите (троглитазон, росиглитазон, пиоглитазон) или още „глитазони” са относително нов клас инсулинови очувствители. Те повлияват директно инсулиновата чувсвителност и инсулиновото действие в черния дроб, скелетната мускулатура и мастната тъкан. В по-малка степен те намаляват чернодробната ИР и чернодробната глюкозна продукция. Използването им в лечението на СПКЯ не е така добре проучено като това на метформина. Въпреки това редица изследвания говорят, че те въздействат благоприятно върху хиперандрогенизма, менструалната функция, липидния профил и фибринолизата (8). Данните говорят, че ТЗД повлияват по-добре хиперандрогенемията, отколкото М и са с по-малко странични ефекти. Опитът с тази група все още не е голям, но действието им е подобно на метформина. При сравнително проучване на въздействието на росиглитазон и метформин върху менструалната функция след 6 месечно лечение, 87.8% от групата с росиглитазон и при 79.3% от групата с метформин се е установил нормален менструален цикъл (9). Трябва да се има предвид, че тиазолидиндионите са тератогенни медикаменти, а освен това и при употребата им е желателен контрол на чернодробните ензими.
Хирургично лечение
В терапевтичния подход то трябва да е последното средство за лечение на СПКЯ. В съвременното си разбиране, този вид лечение включва т.нар фенестрация или “Laparoscopic ovarian drilling” (ЛОД). При нея се използва монополярна коагулация или лазер, като се правят 4-10 пункционни отвърстия с дълбочина от 4 до 10мм върху всеки един от яйчниците. Широко използваната доскоро парциална резекция на яйчниците не е част от модерното лечение на синдрома. При този начин на лечение се повлиява преди всичко овулацията, но се наблюдава и значителна редукция на серумните концентрации на тестостерона. Инсулиновата чувствителност, обаче, остава непроменена. Механизмът на въздействие върху овулацията не е известен. Изглежда, обаче, че ЛОД упражнява своя благотворен ефект чрез деструктиране на андроген-продуциращата яйчникова строма (10).
Основното предимство на ЛОД е високата честота на монофоликуларната овулация и следователно значително намаляване на многоплодната бременност, намаление честотата на ранните спонтанни аборти и намаляване възможността от хиперстимулациенен синдром. Основният недостатък е възможността от превръщането на един вид стерилитет – овулаторния в механичен – резултат от постоперативните стаствания.
В заключение трябва да се отбележи, че поради сложната си и все още неясната етиология и патогенеза, поради широкия спектър от нарушения и поради конкретните изисквания на всяка една пациентка, лечението на жени със СПКЯ е доста често е труден процес и изпитание за знанията и възможностите на лекаря. В този смисъл предлагаме следния алгоритъм (Фиг 1) за лечението, което е улесни лекаря и ще намали грешките.
К Н И Г О П И С
1. Ehrmann DE. Polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 2005; 352: 1223-36
2. Guzick DS. Polycystic ovary syndrome. Obstet Gynecol 2004; 103(1): 181-93
3. Norman RJ, Davies MJ, Lord J, Moran LJ. The role of lifestyle modification in polycystic ovary syndrome. Trends Endocrinol Metab. 2002;13(6):251-7.
4. Practice Bulletin ACOG. Clinical management guidelines for obstetrician-gynecologist: number 41. Obstet Gynecol 2002; 100 (6): 1389-402
5. Vrbikova J, Cibula D. Combined oral contraceptives in the treatment of polycystic ovary syndrome. Human Reproduction Update 2005; 11(3): 277-91
6. Homburg R. The management of infertility associated with polycystic ovary syndrome. Reprod Biol Endocrinol. 2003;1:109
7. Lord JM, Flight IH, Norman RJ. Metformin in polycystic ovary syndrome: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2003; 327: 951-3
8. Stout DL, Fugate SE. Thiazolidinediones for treatment of polycystic ovary syndrome. Pharmacotherapy. 2005;25:244-52
9. Yilmaz M, Biri A, Karakoc A et al. The effects of rosiglitazone and metformin on insulin resistance and serum androgen levels in obese and lean patients with polycystic ovary syndrome. J Endocrinol Invest. 2005;28:1003-8
10. Farquhar CM. The role of ovarian surgery in polycystic ovary syndrome. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2004;18(5):789-802.